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El asentamiento del cerro de San Isidro debió ser una ciudad de gran entidad entre los siglos IV y II a. C., no solo por sus dimensiones, si no que también por sus óptimas condiciones orográficas y de protección defensiva, ya que contó con muralla y foso.

En el en el 220 a. C., Aníbal, en su avance por Iberia, sitió y conquistó la antigua ciudad de Helmántica (Salamanca).

Así, Plutarco dice que «Anibal la sitió y sus moradores, por evitar mayores daños, se le sometieron ofreciéndoles trescientos talentos de plata y otros tantos rehenes, alzando el sitio, los Helmantiqueses, faltaron a sus promesas y protegidos por sus mujeres que habían escondido las armas y lograron vencer a las tropas de Anibal».

Tras la II Guerra Púnica, el victorioso ejército romano comenzó su expansión por buena parte de la península ibérica.

Salamanca inició una intensa época de romanización como ciudad anexionada a la provincia de Lusitania.

La Salmantica romana fue reestructurada, limitando su asentamiento al denominado teso de las catedrales, abandonando el emplazamiento del cerro de San Vicente

En el año 712, con la invasión musulmana de la península, Musa ibn Nusair conquista la ciudad.

Durante la Alta Edad Media, la zona quedó como «tierra de nadie» y gran parte de sus núcleos de población resultaron destruidos por las frecuentes incursiones (algaradas) de los árabes.

La zona permaneció más o menos despoblada hasta que tras la importante victoria cristiana, en la batalla de Simancas del año 939, se inicia la repoblación efectiva de la zona ribereña del Tormes.

Según la redacción pelagiana de la Crónica de Sampiro, dos meses después de terminado el ataque islámico, Ramiro II de León dispuso el avance de su ejército hacia las riberas del Tormes, donde dice que comienza la repoblación.

Tras la conquista de Toledo por Alfonso VI de León en el año 1085, se produjo la repoblación definitiva de la ciudad.

En 1102, Raimundo de Borgoña se dirige a la ciudad con un nutrido grupo de pobladores de diversos orígenes, con una composición similar a los nuevos habitantes de la ciudad de Ávila.

Francos, castellanos, serranos, mozárabes, toreses, portogaleses y bragancianos, así como con la colaboración puntual de gallegos, judíos y musulmanes; que quedan recogidos en el Fuero de Salamanca por orden de su suegro Alfonso VI.

Estos fundaron sus respectivas iglesias y parroquias.