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Los orígenes del núcleo original de la ciudad se encontraban en una isla del Guadalquivir, en la actual zona de la Alfalfa. El nombre original del asentamiento fue Hisbaal, alusivo a Baal, uno de los dioses más importante del panteón de la civilización fenicia.

Las tropas romanas entraron en el 206 a. C., durante la segunda guerra púnica, bajo las órdenes del general Escipión el Africano y derrotaron a los cartagineses que habitaban y defendían la región. Escipión decidió fundar Itálica, lugar de origen de los emperadores romanos Adriano y Trajano, en un lugar cercano a la capital sevillana, Santiponce.

Posteriormente, en el lugar que sería la actual ciudad de Sevilla, Julio César fundó la Colonia Iulia Romula Hispalis, latinizando el nombre del poblado indígena original de la ciudad (Ispal) en Hispalis, añadiéndole Julia por su propio nombre y Rómula por el de Roma, fórmula habitual en la toponimia de las colonias romanas. Recientes estudios desmienten esta teoría y señalan como su fundador al procónsul Gayo Asinio Polión.

Durante el reino visigodo alojó en algunas ocasiones a la corte. En al-Ándalus, tras la invasión musulmana, fue primero sede de una cora y después capital de un reino de taifas, hasta llegar a convertirse en la capital del al-Ándalus almohade. En el año 844 fue saqueada por los vikingos que remontaron el río Guadalquivir, lo que provocó que el emir de Córdoba fortaleciese su sistema defensivo, pero en 859 los vikingos consiguieron entrar de nuevo.

En 1248 se incorporó a la cristiana Corona de Castilla, al ser reconquistada bajo el reinado de Fernando III, quien fue el primero en ser enterrado en la catedral de Sevilla, en el año 1252 . A partir de entonces Sevilla, repoblada por la aristocracia castellana, como capital del Reino de Sevilla fue una de las ciudades con voto en cortes y alojó la corte itinerante en numerosas ocasiones.

Tras el descubrimiento de América en 1492, Sevilla se convirtió en el centro económico del Imperio español. Los Reyes Católicos fundaron la Casa de Contratación, desde donde se dirigían y contrataban los viajes, controlaban las riquezas que entraban de América y, junto con la Universidad de Mercaderes, regulaban las relaciones con el Nuevo Mundo.